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Análise de simpósio: genética clínica em sete doenças miocárdicas

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Dra. Amy Kontorovich discorre o envolvimento e a participação de variantes genéticas nas doenças do miocárdio e discute vários aspectos da testagem genética 

Revisado por MDHealth

Em sua participação no ACC 2021, a Dra. Amy Kontorovich nos brindou com sua presença durante um simpósio. A prática clínica da especialista está focada no diagnóstico e tratamento de pacientes com doenças cardiovasculares hereditárias, incluindo doenças do tecido conjuntivo, doenças da aorta, cardiomiopatias, canalopatias e morte súbita cardíaca. 

Em sua apresentação, a Dra. Kontorovich discorreu sobre o envolvimento e a participação de variantes genéticas nas doenças do miocárdio. Também discutiu sobre vários aspectos sobre testagem genética, considerando não apenas o rastreamento e a confirmação diagnóstica, assim como a discussão sobre a validade e especificidade destes exames. 

Em seu primeiro diapositivo, fez uma breve classificação das doenças do miocárdio, classificando-as em dois grandes grupos:  

1) Doenças com base inflamatória do miocárdio:  

  1. a)Miocardiopatiahipertrófica; b) Sarcoidose; c) Miocárdio não compactado; d) Doença de Takotsubo. 

2) Doenças de base autoimune do miocárdio: 

  1. a)Amiloidosecardíaca; b) Miocardiopatia dilatada idiopática; c) Miocardite 

Dentro desse cenário, a Dra. Amy apresentou um gráfico interessante, considerando a penetrância gênica (de baixa à alta) de algumas doenças pela sua frequência alélica (de muito rara à comum). Dentro desse contexto, fez uma excelente discussão sobre a expectativa que se tem quanto à realização de testes genéticos específicos, questionando a validade e a adequação desses exames em relação a prognóstico e também sobre rastreamento e aconselhamento genético. “Cada indivíduo possui aproximadamente 21.000 variantes genéticas, incluindo mais de 160 variantes associadas a genes codificadores de proteínas raras”, afirma a especialista. 

Outro tópico apresentado objetivou uma reflexão sobre a razoabilidade e significância clínica dos genes afetados no aspecto causal das miocardiopatias. A seguir, fez um breve resumo das doenças citadas previamente, ora questionando, ora validando a testagem genética específica. Desta forma, com a devida “licença poética”, aproveitamos a oportunidade para uma breve revisão sobre cada patologia, adicionando conceitos e evidências de diretrizes especializadas. 

1) Miocardiopatia hipertrófica 

É uma doença cardíaca complexa, com características fisiopatológicas únicas e com grande diversidade de características morfológicas, funcionais e clínicas. É uma desordem cardíaca primária, na qual a característica diagnóstica indispensável é a hipertrofia ventricular esquerda, sem dilatação ventricular, na ausência de doença cardíaca ou sistêmica que possa levar à hipertrofia miocárdica. Em mais de 50% dos casos, é uma doença genética autossômica dominante. Foram identificadas alterações em sete genes que codificam proteínas do sarcômero: gene da cadeia pesada da β-miosina cardíaca (β MyHC); gene da troponina T cardíaca (cTnT); gene da α-tropomiosina; gene da proteína C ligadora de miosina (MyBP-C); gene da troponina I cardíaca e gene das cadeias leves da miosina reguladora e essencial. O gene da cadeia pesada da β-miosina cardíaca está localizado no cromossomo 14 (locus q1), onde foram identificadas mais 40 mutações que causam a doença, sendo que a maioria dessas mutações se dá pela substituição dos nucleotídeos do DNA, resultando na troca de um aminoácido na sequência da proteína. Ela ocorre em 30% a 40% dos casos e existem mutações com risco alto, intermediário e baixo para morte súbita. As mutações Arg403Gln (onde arginina foi substituída por glicina na posição 403), Arg453Cys e Arg719Trp são mutações chamadas de maligna. Os fenótipos associados com Arg403Gln são vistos em muitas famílias e caracterizados como de alta penetrância, alta incidência de morte súbita e hipertrofia severa. 

A identificação das mutações responsáveis pela doença leva a importante armamento diagnóstico. O diagnóstico é feito por métodos de imagem, entretanto isso não é evidente em muitos casos até a puberdade. Dessa forma, é possível um diagnóstico genético antes ou em qualquer tempo após o nascimento. O diagnóstico genético é importante também nos casos em que a patologia é desenvolvida tardiamente devido a mutações associadas à baixa penetrância e naqueles com hipertrofia decorrente de hipertensão arterial em indivíduos jovens, indistinguível clinicamente. O teste genético identifica os doentes de risco para desenvolver a doença antes e independente da presença de sintomas ou do desenvolvimento da hipertrofia. O teste fornece também informações prognósticas, particularmente o risco de morte súbita. A habilidade para identificar e separar indivíduos com mutações de alto risco, daqueles sem mutação e, portanto, sem risco de desenvolver a doença, fornece informações adicionais que suplementariam a habilidade clínica para tratar esses doentes. 

Referências 

Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ – The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997; 33: 775-85.  

Marian AJ, Roberts R – Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 1336-47.  

Davies MJ, McKenna WJ – Hypertrophic cardiomyopathy: an introduction to pathology and pathogenesis. Br Heart J 1994; 72(suppl): S2-S3. 

2) Amiloidose Cardíaca 

A amiloidose cardíaca é causada pela deposição anormal de proteína amiloide no coração. Entretanto, apesar de mais de 30 proteínas serem capazes de se agrupar e formar os compostos de amiloide, apenas nove se depositam no coração e mais de 98% dos casos resultam do depósito de imunoglobulinas de cadeias leves (AL) ou transtirretina (ATTR), tanto na forma hereditária (ATTRv) quanto adquirida (ATTRwt). Embora seja uma doença causada por um distúrbio do metabolismo proteico, o nome amiloide permaneceu devido à observação de Virchow, que considerou a substância semelhante ao amido. Pacientes com amiloidose AL e insuficiência cardíaca congestiva têm pior prognóstico.  

Achados extracardíacos: polineuropatia, disautonomia, hematomas na pele, macroglossia, surdez, síndrome do túnel do carpo bilateral, rotura do tendão do bíceps, história familiar, insuficiência renal, proteinúria. 

Achados cardíacos: hipotensão ou normalização da pressão nos previamente hipertensos; eletrocardiograma com padrão de pseudoinfarto, baixa voltagem ou alterações da condução AV; aumento desproporcional do NT-pro BNP para o grau de insuficiência cardíaca, troponina persistentemente elevada; exames de imagem evidenciando aumento da espessura do ventrículo direito, espessamento valvar, derrame pericárdico, redução do strain longitudinal que poupa o ápice; e na ressonância cardíaca com realce tardio subendocárdico, aumento do volume extracelular e cinética do gadolíneo alterada. 

O diagnóstico invasivo pode ser utilizado para todas as formas de amiloidose e é feito quando a proteína amiloide é encontrada no tecido cardíaco por meio de biópsia endomiocárdica ou quando a proteína amiloide é encontrada em tecido extra-cardíaco e o paciente apresenta características de amiloidose por métodos de imagem. A amiloidose ATTR também pode ser diagnosticada por método não invasivo quando há achados típicos associados à cintilografia (comumente com pirofosfato) com captação grau 2 ou 3 no miocárdio, na ausência de alterações na eletroforese de proteínas. Esse exame deve sempre ser feito com imunofixação, para aumentar sua sensibilidade, e a cintilografia deve sempre ser com SPECT, para confirmar que a captação é realmente no miocárdio e não nas câmaras cardíacas. 

O teste genético deve sempre ser realizado, mesmo nos pacientes mais idosos, com objetivo de detectar a mutação e diferenciar a forma hereditária da adquirida. 

Referências 

Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017;135(14):1357-77.  

Mesquita ET, Jorge AJ, Souza CV Junior, Andrade TR. Cardiac amyloidosis and its new clinical phenotype: heart failure with preserved ejection fraction. Arq Bras Cardiol. 2017;109(1):71-80.  

Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975. 

Cardiomiopatia Dilatada 

Doença primária do músculo cardíaco com dilatação e alteração na função contráctil do ventrículo esquerdo ou de ambos os ventrículos. Ela pode ser: idiopática, familiar/genética, viral e/ou imune, alcoólica/tóxica ou associada com doença cardiovascular reconhecida, cujo grau de disfunção do miocárdio não é explicado pelas condições de anormal sobrecarga ou extenso dano isquêmico. Predomina a disfunção sistólica, havendo hipertrofia miocárdica reacional nas áreas não acometidas pelo processo de agressão miocárdica, podendo evoluir para a insuficiência cardíaca ou não (dilatação sem insuficiência), apresentar arritmias atrial e/ou ventricular e resultar em óbito em qualquer estágio da doença. Esse diagnóstico deverá sempre ser ventilado, após afastadas outras doenças que acarretam dilatação cardíaca, como a doença arterial coronária, a hipertensão arterial sistêmica, as lesões orovalvares, as doenças congênitas e outras formas de acometimento do miocárdio. Em nosso meio (Brasil), devemos considerar a etiologia Chagásica. É a forma mais frequente das cardiomiopatias, com uma incidência entre cinco a dez por 100.000/ano. A prevalência nos Estados Unidos da América (EUA) é de 36,5 por 100.000, tendo esse aumento sido atribuído ao melhor conhecimento da doença por parte dos médicos. É mais comum em homens e 2,5 vezes mais frequente em negros. É responsável por 2% dos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. A faixa etária mais atingida é entre os 20 a 50 anos. Hereditariedade – O caráter autossômico dominante é demonstrado em 20% dos pacientes. Existe outra forma familiar ligada ao cromossomo X, que modifica a proteína distrofina – componente do citoesqueleto dos cardiomiócitos. A transmissão autossômica dominante é a mais observada, podendo, também, ser encontrada a autossômica recessiva. A aparente heterogeneidade no modelo de transmissão genética aumenta a possibilidade de numerosos fatores genéticos poderem estar envolvidos, em diferentes graus, de um indivíduo para outro. 

Por sua vez, cardiomiopatia periparto é uma doença de etiologia desconhecida, caracterizada por disfunção ventricular esquerda severa no final da gestação ou no puerpério. Também pode ser definida no contexto fisiopatológico, como miocardiopatia de padrão dilatado-congestivo, presente no último trimestre da gravidez ou, mais frequentemente, nos seis primeiros meses pós-parto, em mulheres previamente saudáveis. Os fatores de risco incluem história familiar, idade materna avançada, hipertensão arterial, deficiência de selênio, multiparidade, descendência africana e tocólise prolongada. A etiologia autoimune permanece controversa, embora já tenham sido identificados anticorpos antimiocárdicos no sangue do cordão umbilical, anticorpos antiactina e antimúsculo liso. A teoria autoimune pressupõe liberação de actomiosinas e seus metabólitos pelo útero, havendo formação de anticorpos que apresentariam reação cruzada com o miocárdio materno, causando miocardite. 

Dentro deste cenário, recomenda-se a testagem genética para o aconselhamento de gravidez, rastreamento e associação genótipo e fenótipo de apresentação. 

Referências 

Mestroni L, Miani D, DiLenarda et al – Clinical and pathologic study of familial dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990; 65: 1449-53. 

Rizeq MN, Rickenbacher PR, Fowler MB, Billingham ME – Incidence of myocarditis in peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994; 74: 474-7 

Miocardites 

De origem inflamatória e frequentemente de etiologia viral. A verdadeira incidência de miocardite é difícil de ser estimada, devido a fatores como: apresentação clínica diversificada, pouca realização de biópsia endomiocárdica e falta de critérios histológicos sensíveis e uniformizados. Manifesta maior prevalência no sexo masculino, principalmente adulto jovem, sendo uma das principais causas de morte súbita em pessoas com menos de 40 anos de idade e em crianças. Em crianças que sobrevivem à miocardite, nota-se evolutivamente ao fim de 12 anos uma maior mortalidade e necessidade de transplante cardíaco. 

Entre a variedade de doenças infecciosas que podem causar miocardite, as infecções virais são as mais comuns. Os vírus cardiotróficos mais prevalentes são adenovírus, enterovirus, parvovirus-B19, herpes simples, vírus da hepatite C, citomegalovírus (CMV), e Epstein-Barr. A prevalência do perfil viral varia conforme o meio estudado. Em nosso meio, Brasil, observa-se prevalência de adenovírus, parvovírus e herpes, à semelhança do que se encontra na população europeia. Já na população americana observa-se o predomínio de enterovírus. Em cerca de 30% das miocardites virais, observamos infecção por mais de um tipo de vírus. Vários fármacos podem causar miocardite de hipersensibilidade hipereosinofílica, ou a agressão tóxica direta do miocárdio, como a ciclofosfamida, a fenitoína, a zidovudina e as anfetaminas. O diagnóstico deve ser suspeitado na presença de eosinofilia no sangue periférico ou infiltrado eosinofílico miocárdico. Também podemos ter o desenvolvimento de miocardite eosinofílica linfocítica secundária a vacinação. A biópsia endomiocárdica é o método “padrão-ouro” para o diagnóstico da miocardite, pesquisa de persistência viral cardíaca, assim como de outras doenças cardiovasculares não inflamatórias. 

Análise patológica: o clássico critério de Dallas para miocardite requer células inflamatórias e necrose de miócitos à biópsia, sendo a ausência de necrose caracterizada como miocardite borderline. Entretanto, este critério é bastante discutível pela falta de correlação com a evolução clínica, presença de vírus e a variabilidade entre patologistas. Mais recentemente, tem-se proposto que o diagnóstico histológico de inflamação se faça por meio da contagem de linfócitos, macrófagos e expressão de antígenos de histocompatibilidade (HLA-DR) pela técnica de imuno-histoquímica. 

Neste cenário, os testes genéticos não são apropriados e, portanto, não recomendados 

Referências 

Carniel E, Sinagra G, Bussani R, Di Lenarda A, Pinamonti B, Lardieri G, et al. Fatal myocarditis: morphologic and clinical features. Ital Heart J. 2004;5(9):702-6.  

Kytö V, Saraste A, Voipio-Pulkki LM, Saukko P. Incidence of fatal myocarditis: a population-based study in Finland. Am J Epidemiol. 2007;165(5):570-4. 

Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation. 2006;113(4):593-5. 

Maisch B, Herzum M, Hufnagel G, Schönian U. Immunosuppressive and immunomodulatory treatment for myocarditis. Curr Opin Cardiol. 1996;11(3):310-24. 

Sarcoidose 

A sarcoidose é uma doença inflamatória granulomatosa e de difícil diagnóstico que acomete múltiplos órgãos e também o coração. As doenças granulomatosas não infecciosas compreendem um grupo de afecções representadas, ao exame histopatológico, por granulomas sem a participação etiopatogênica dos agentes infecciosos. A predisposição genética à doença é sugerida pelos casos familiares de sarcoidose e pela alta prevalência e incidência entre indivíduos de grupos étnicos e raciais diferentes. A susceptibilidade genética deve relacionar-se na regulação da resposta imune. Vários estudos demonstram a associação entre os alelos do HLA classe II e a sarcoidose. Sugere-se que alguns alelos conferem susceptibilidade à doença (HLA-DR 3, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 17, HLA-DPB1, HLADQB1) e outros são considerados protetores (HLADR1, DR4). 

Estudos recentes mostram um aumento na prevalência de sarcoidose cardíaca, mas acredita-se que a causa é a melhora nos métodos diagnósticos, permitindo descobrir casos que antes passariam despercebidos. Um artigo recente de revisão no European Heart Journal trouxe as principais novidades sobre a doença e fizemos aqui um resumo prático.  

Acometimento cardíaco 

As manifestações mais comuns da sarcoidose cardíaca são: arritmias, incluindo taqui e bradiarritmias. O bloqueio AV é a manifestação clínica mais comum em pacientes sintomáticos, seguida pelas taquiarritmias ventriculares. Morte súbita, responsável por quase metade das mortes de causa cardíaca na sarcoidose.  Insuficiência cardíaca, que é mais comum no paciente com sarcoidose sistêmica conhecida e não como apresentação isolada inicial. Pode acometer ambos os ventrículos, bem como pode ser dilatada ou restritiva. O diagnóstico é realizado quando um método de imagem sugere a infiltração do miocárdio por material granulomatoso, sendo a biópsia o padrão-ouro para confirmação diagnóstica.  

Deve-se fazer o diagnóstico diferencial com miocardiopatia arritmogênica. O critério padrão para o diagnóstico de cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito é a detecção histopatológica de fibrogordura miocárdica especificada e alterações fibróticas.  

No momento, não há indicação para rastreamento de doença cardíaca em todo paciente com sarcoidose, salvo se houver manifestações clínicas. Por outro lado, em certas cardiopatias, é importante pesquisar se a sarcoidose é a causa da doença, pois como falamos há um grupo de pacientes nos quais o coração é o único sítio acometido. 

Referências 

Valerye D et al. Sarcoidosis. The Lancet 2014; 383: 1155-1167. 

Richard N.W. Hauer, Cardiac sarcoidosis mimicking definite arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Hearth Rhythm; 2021, VOLUME 18, ISSUE 2, P239-240. 

Basso C, Corrado D,  Marcus FI,  Nava A,  Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, Lancet, 2009, vol. 373 (pg. 1289-1300). 

Miocárdio não-compactado 

A miocardiopatia não compactada isolada é uma doença rara, que provavelmente surge no período embrionário, com a parada intrauterina da compactação miocárdica no início do desenvolvimento fetal, e que determina trabeculações miocárdicas proeminentes com recessos intertrabeculares profundos e espessamento do miocárdio em duas camadas distintas (compactado e não compactado). Embora descrita inicialmente na população pediátrica ou em conjunto com cardiopatia congênita, pode-se compreender que essa doença ocorre de forma isolada, porque o diagnóstico é cada vez mais comum em pacientes adultos que não apresentam outra doença cardíaca. Caracteriza-se pelos seguintes aspectos: 

* Alteração na parede miocárdica devido à proeminência de suas trabeculações com recessos intertrabeculares profundos que podem ser secundários à parada intrauterina da compactação miocárdica que ocorre nos primórdios do desenvolvimento fetal; o resultado são duas lâminas apresentadas pelo miocárdio, em que uma é compactada, e a outra, não compactada.  

* Continuidade entre a cavidade ventricular e os recessos intertrabeculares, que são preenchidos com sangue do ventrículo e que não possuem comunicação com o sistema coronariano epicárdico.  

* Diminuição da reserva do fluxo coronariano avaliado pelo PET-CT, observado na maioria dos segmentos que apresentam anormalidades de movimento da parede ventricular. 

Diferentes genes têm sido identificados: 

* Mutações no gene G4.5, encontrado nos tafazzins, são responsáveis pela síndrome de Barth. 

* Mutação (P121L) no gene que codifica a alfadistrobrevina, proteína citoesquelética, e o fator de transcrição NKX2.5 foi encontrada em uma família com MNC e doença cardíaca congênita. 

* Mutação do gene para proteína citoesquelética, CYPHER/ZASP, foi encontrada em uma família e em três casos esporádicos. 

* O locus no cromossomo 11p15 foi visto em uma família com penetrância autossômica dominante 

* A mutação E101K da actina cardíaca alfa tem sido identificada em famílias com defeito septal e cardiomiopatia hipertrófica apical. 

A prevalência na população geral ainda é incerta. Estudos recentes determinaram uma prevalência da doença em membros de famílias afetadas em torno de 18% a 50%. 

Referências 

Jenni R, Wyss CA, Oechslin EN, Kaurmann PA. Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2002;39(3):450-4. 

Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, Antzelevitch C, Corrado D, Arnett D, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006;113(14):1807-16. 

Takotsubo 

A forma mais comum é como síndrome coronariana aguda, com dor precordial, acompanhada ou não de sintomas como dispneia, palpitações e síncope. Eventualmente se apresenta como uma emergência cardiológica, com edema agudo de pulmão, choque cardiogênico e/ou morte súbita revertida. A presença de triggers emocionais e/ou físicos é muito comum, mas não indispensável pro diagnóstico. Os sintomas e os marcadores como ECG e troponina são indistinguíveis de uma síndrome coronária aguda clássica e no plantão da emergência estes pacientes devem ser abordados da mesma forma, pelo protocolo de dor torácica. 

É proposto um escore para estimar a probabilidade, sendo que > 70 pontos indicam alta probabilidade de Takotsubo: 

Sexo feminino: 25 pts 

Estresse emocional: 24 pts 

Estresse físico: 13 pts 

Ausência de depressão de ST: 12 pts 

Comorbidade psiquiátrica: 11 pts 

Comorbidade neurológica: 9 pts 

Prolongamento intervalo QT: 6 pts 

Para essa miocardiopatia não há evidências de benefícios da testagem genética 

Referências 

Helena-Rima Ghadri, Ilan Shor Wittstein, Abhiram Prasad, et al; International Expert Consensus Document on Takotsubo Syndrome (Part II): Diagnostic Workup, Outcome, and Management, European Heart Journal, Volume 39, Issue 22, 7 June 2018, Pages 2047–2062 

Conclusões 

Em sua conclusão, a Dra Amy Kontorovich resumiu os graus de recomendações da utilização de testes genéticos paras as miocardiopatias descritas:  

Miocardiopatia hipertrófica: A; 

Miocardiopatia dilatada: A;  

Miocardiopatia arritmogênica: A;  

Miocardiopatia restritiva: B;  

Cardiomiopatia associada a outras manifestações extra cardíacas: A. 

 

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Dr. Henrique Tria Bianco
Graduação em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica (PUC) de Campinas. Doutorado em ciências da saúde (PhD), com área de concentração em cardiologia, pela UNIFESP. Pós Doutorado pela UNIFESP. Médico no setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular da UNIFESP
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