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O quê?
O estudo Donors after Circulatory Death Heart Trial foi um estudo randomizado, aberto, de não-inferioridade, que comparou a utilização de coração de doadores pós parada circulatória versus doadores pós morte encefálica em pacientes receptores de um transplante cardíaco.
Por quê?
A insuficiência cardíaca acomete quase 1 milhão de pessoas somente nos Estados Unidos e tem mortalidade muito elevada, comparável à de um câncer metastático. O transplante cardíaco uma estratégia capaz de prolongar a sobrevida e melhorar bastante a qualidade de vida destes pacientes, entretanto a baixa disponibilidade de doadores ainda é um fator limitante para que este procedimento alcance a todos que precisam. Neste sentido, estratégias visando ao aumento da quantidade de doadores são bastante bem-vindas, como por exemplo utilizar órgãos que sofreram uma parada circulatória, porém foram preservados com soluções de perfusão.
Como?
O estudo randomizou 297 pacientes em lista de espera para um transplante cardíaco para receberem o órgão de um doador que sofreu parada circulatória versus de doadores pós morte encefálica. No caso de parada circulatória, o coração a ser doado era preservado por meio de um sistema extracorpóreo de perfusão e preservação. Para ser viável, o órgão a ser doado deveria apresentar função normal e os níveis de lactato do doador deveriam permanecer estáveis. Os pacientes foram randomizados na proporção 3:1 para os grupos doador pós parada circulatória versus pós morte encefálica. Os pacientes randomizados para o primeiro grupo poderiam receber o órgão de um doador pós morte encefálica, uma vez que não seria ético negar um órgão viável a alguém em fila de transplante cardíaco. O oposto não era permitido. Os pacientes eram analisados conforme o tratamento que recebiam, independente do grupo ao qual foram randomizados (análise conforme tratado).
O desfecho primário do estudo era sobrevida em 6 meses, sendo a hipótese de que o grupo doador pós parada circulatória seria não-inferior ao grupo pós morte encefálica, utilizando para isso uma margem de não-inferioridade de 20% de diferença absoluta. Isso significa que o intervalo de confiança (IC) deveria excluir uma redução absoluta de 20 pontos percentuais na sobrevida no grupo doador pós parada circulatória em relação ao grupo doador pós morte encefálica.
| Estrutura PICOT | |
| Population: | Pacientes com insuficiência cardíaca avançada em fila de transplante cardíaco |
| Intervention | Doador pós parada circulatória |
| Control: | Doador pós morte encefálica |
| Outcome | Sobrevida |
| Time | 6 meses |
E aí?
Dos 297 pacientes randomizados, 226 foram alocados no grupo doador pós parada circulatória e 71 no grupo doador pós morte encefálica. Um total de 117 pacientes foram excluídos da análise por diversas razões (como não ter recebido o transplante ou morte na fila), sendo 74 no primeiro grupo e 43 no segundo. Dos 152 pacientes que permaneceram no grupo doador pós parada circulatória, 62 receberam o coração de um doador pós morte encefálica e portanto foram incluídos no outro grupo na análise. Ao final, 90 pacientes foram analisados em cada grupo. A idade média dos pacientes do grupo doador pós parada circulatória era menor e este grupo também tinha pacientes em menor status de gravidade na lista de espera comparados ao grupo doador pós morte encefálica.
Ao final de 6 meses, a sobrevida no grupo doador pós parada circulatória foi de 94% versus 90% no grupo pós morte encefálica (diferença média – 3 pontos percentuais; IC 90% – 10 a 3; P < 0,001 para não-inferioridade). A porcentagem de órgãos viáveis após parada circulatória foi de 89%. Houve uma maior proporção de disfunção de enxerto moderada a grave no grupo doador pós parada circulatória em relação ao grupo doador pós morte encefálica (22% versus 10%, respectivamente), porém sem aumento nos casos de necessidade de re-transplante.
E agora?
O transplante cardíaco é uma terapia salvadora e milhões de pacientes no mundo podem se beneficiar deste procedimento, de tal modo que estratégias que possam melhorar seu alcance e resultados são muito bem-vindas. Nesse sentido, o presente estudo foi inovador no sentido de testar a estratégia do uso de doador pós parada circulatória em um ensaio clínico randomizado, procurando gerar o melhor nível de evidência disponível. No entanto, o estudo tem diversas limitações metodológicas que podem impactar na conclusão dos seus achados.
Em primeiro lugar, quando se desenha um estudo de não-inferioridade, procuramos excluir um malefício inaceitável com o novo tratamento, dado pela chamada margem de não-inferioridade. Esta margem significa que, no pior dos cenários (leia-se: intervalo de confiança), o novo tratamento ainda perderia para o tratamento tradicional por uma diferença clinicamente razoável. Pergunta: seria aceitável um novo tratamento que levasse a uma sobrevida em 6 meses 20 pontos percentuais abaixo do tratamento padrão? Provavelmente não. Em segundo lugar, os autores utilizaram um intervalo de confiança de 90%, ao invés do tradicional 95%, provavelmente por utilizarem um erro tipo 1 (alfa) unicaudal de 5%, ao invés de 2,5%, como seria o recomendado neste tipo de estudo. Em terceiro lugar, embora a análise conforme tratado seja aceitável em estudos de não-inferioridade como análise de sensibilidade, a análise por intenção de tratar ainda é a única que preserva o benefício da randomização. Por isto, ainda que seja um estudo randomizado, os dois grupos apresentavam diversas diferenças nas características basais, o que torna a interpretação dos resultados bastante complicada.
Pelas razões expostas, a utilização de corações de doadores pós parada circulatória para transplante cardíaco é uma estratégia potencialmente promissora e que pode ajudar a salvar muitas vidas no mundo. Entretanto, a comprovação da eficácia e segurança dessa alternativa por meio de evidências robustas ainda necessita de mais estudos.
