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Revisão Global: Avanços terapêuticos definem novos horizontes para a doença de AME
Como a expressão da proteína SMN é onipresente em todo o corpo, a AME pode envolver tecidos periféricos, além de neurônios motores. Terapias que abordam a deficiência de SMN na AME, referidas como reguladores positivos de SMN ou corretores de SMN, foram aprovadas pela FDA e receberam aprovação de comercialização na União Europeia (UE).
A injeção de SPINRAZA® (Nusinersen), para uso intratecal, foi aprovada nos EUA em 2016 e na UE em 2017 para o tratamento de pacientes com Atrofia Muscular Espinhal 5q, de todas as idades, com base nos resultados de dois ensaios clínicos de fase 3. Nusinersen é um oligonucleotídeo antessentido que modula o splicing do RNA pré-mensageiro de SMN2 para aumentar as transcrições completas, levando a maiores níveis de proteína SMN funcional.
Indivíduos em um estudo randomizado, duplo-cego, trataram bebês sintomáticos ≤ 7 meses de idade (N=121) com AME geneticamente confirmada e com início dos sintomas antes dos 6 meses de idade; eles receberam 12 mg de Nusinersen Intratecal. Entre os sujeitos elegíveis (n = 82), uma porcentagem significativa no grupo Nusinersen (41%) foram respondedores em comparação com o grupo tratado com placebo (0%). Na análise final (n=81), o desfecho primário foi o tempo até a morte ou a necessidade de ventilação permanente. Entre os indivíduos tratados com Nusinersen, houve uma redução significativa de 47% no risco de morte ou ventilação permanente e uma redução de 63% no risco de morte. O tempo médio até a morte ou ventilação permanente foi de 22,6 semanas no grupo tratado com placebo e não foi alcançado no grupo Nusinersen. O mais comum dos eventos adversos foram: infecção respiratória inferior e constipação, ocorrendo em ≥20% dos indivíduos tratados, mas foram atribuíveis principalmente à doença subjacente do que ao tratamento. O evento adverso grave de atelectasia foi mais frequente entre os indivíduos tratados com Nusinersen do que em indivíduos tratados com placebo (18%vs.10%).
Um segundo estudo randomizado, duplo-cego, incluiu indivíduos sintomáticos com AME de início tardio, com início dos sintomas após 6 meses de idade (N=126). Os indivíduos receberam uma dose de ataque intratecal de 12 mg de Nusinersen ou injeções seguidas de doses de manutenção a cada 4 meses. O desfecho primário após 15 meses foi a alteração das pontuações da Escala de Função Motora de Hammersmith (HFMSE), escala esta que avalia a função em indivíduos com deambulação limitada, com pontuação total possível do HFMSE de 66. A escala é composta por 33 atividades pontuadas que fornecem informações objetivas sobre habilidade e progressão clínica, tais como a capacidade de sentar-se sem ajuda, ficar de pé ou andar. Pontuações mais altas indicam melhor função motora.
Entre os indivíduos tratados com Nusinersen, a mudança média nas pontuações iniciais do HFMSE total foi de 3,9 versus -1 no grupo de tratamento simulado. A pontuação do HFMSE foi de 56,8% no grupo Nusinersen versus 26,3% no grupo de controle simulado. Os eventos adversos mais comuns ocorrendo em ≥20% dos pacientes tratados foram pirexia, cefaleia, vômitos e dores nas costas, consistentes com o processo de doença subjacente da AME e efeitos da punção lombar.
Terapias Aprovadas para o Tratamento da Atrofia Muscular Espinhal (AME)
ZOLGENSMA® (Onasemnogene Abeparvovec‑xioi).
Onasemnogene Abeparvovec-xioi é um medicamento intravenoso baseado em vetor viral adeno-associado. Com aprovação nos EUA em 2019, o medicamento destina-se para o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade com mutações bialélicas no gene SMN1. A terapia genética Abeparvovec-xioi fornece uma cópia do gene que codifica a proteína SMN humana em pacientes com AME.
Um estudo clínico aberto, de braço único e dose ascendente, avaliou a segurança e a eficácia do medicamento em indivíduos com menos de 2 anos de idade com deleções bialélicas do gene SMN1 geneticamente confirmadas. O medicamento foi administrado como uma única infusão intravenosa para grupos de baixa dose (n=3) e alta dose (n=12). Nenhum dos indivíduos no grupo de baixa dose foi capaz de sentar-se sem apoio, ficar em pé ou andar. No grupo de alta dose, nove indivíduos (75,0%) conseguiram sentar-se sem apoio por ≥30 segundos e dois (16,7%) conseguiram ficar de pé e andar sem assistência. Os eventos adversos mais frequentes com uma incidência >5 observada em quatro estudos abertos de 44 indivíduos que receberam infusão intravenosa (IV) foram aminotransferases elevadas excedendo o limite superior de normais (27,3%) e vômitos (6,8%).
Um estudo de fase 3 aberto, de braço único e dose única, inscreveu indivíduos sintomáticos com menos de 6 meses de idade (N=22) com AME devido a mutações SMN1 bialélicas (deleção ou mutações pontuais) e uma ou duas cópias de SMN2. Os indivíduos receberam uma única infusão intravenosa de 30 a 60 minutos de Onasemnogene Abeparvovec-xioi (1,1 × 1014 vg/kg) e foram então avaliados uma vez por semana durante 4 semanas, e depois, mensalmente até os 18 meses de idade ou rescisão antecipada. Além da sobrevivência, a avaliação dos outros endpoints de eficácia, constatou-se que 10 dos 21 indivíduos (47,6%) alcançaram a capacidade de sentar-se sem apoio por ≥30 segundos entre 9,2 e 16,9 meses de idade (idade média foi de 12,1 meses).
CEVRYSDI® (Risdiplam)
Aprovada nos EU no ano de 2020 e posteriormente na União Europeia, o Risdiplam é uma pequena molécula que modula o splicing do pré-mRNA de SMN2 para aumentar os níveis de proteína SMN. Um estudo aberto avaliou a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do medicamento em indivíduos com AME tipo 1 e início dos sintomas entre 28 dias e 3 meses de idade (N = 21). Os pontos avaliadores de eficácia foram a capacidade de sentar-se sem suporte por ≥5 s (Item 22 da Bayley Scales of Infant e Desenvolvimento Infantil, 3ª Edição [BSID-III] bruta escala motora) e a sobrevivência sem ventilação permanente. Entre os indivíduos do grupo de alta dose, sete (41%) conseguiam sentar-se independentemente por ≥ 5 segundos após 12 meses de tratamento e 19 (90%) estavam vivos sem ventilação permanente e atingiram ≥ 15 meses de idade. Após ≥ 23 meses do tratamento, 17 indivíduos (81%) estavam vivos sem ventilação permanente e atingiram uma idade ≥ 28 meses. Os eventos adversos mais frequentes relatados em > 10% desses indivíduos eram infecções do trato respiratório superior, incluindo nasofaringite, rinite, infecções do trato respiratório, pneumonia, obstipação e vómitos.
O Endpoint primário de um segundo estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para Tipo 2 e 3 indivíduos com idade entre 2 e 25 anos foi a mudança na linha de base da pontuação da Medida de Função Motora 32 (MFM32) após 12 meses. Um secundário foi a proporção de indivíduos com uma alteração ≥ 3 pontos na linha de base MFM32 (pontuação máxima de 100) onde a > 3 pontos a alteração da linha de base é considerada clinicamente significativa. O MFM32 mede as habilidades da função motora fina e grossa relacionadas às funções diárias, desde ficar de pé e caminhar até o uso das mãos e dos dedos.
Outro desfecho secundário relevante foi o Módulo de Membros Superiores Revisado (RULM), uma ferramenta utilizada para avaliar o desempenho motor dos membros superiores em indivíduos com AME, capaz de identificar a progressiva fraqueza muscular ao longo de todo o espectro da doença. Limites de melhoria que foram identificados em estudos anteriores, como clinicamente significativos, são alterações ≥ 2 pontos no RULM (pontuação máxima 37). A mudança no escore MFM32 total médio da linha de base após 12 meses foi de 1,36 no grupo Risdiplam versus -0,19 no grupo placebo e a proporção de indivíduos com uma alteração média do escore total MFM32 basal ≥3 foi 38,3% no grupo Risdiplam versus 23,7% no grupo placebo grupo. A mudança na pontuação total média do RULM na linha de base foi de 1,61 no grupo Risdiplam versus 0,02 no grupo placebo grupo.
Os eventos adversos mais comuns relatados em ≥10% de indivíduos tratados com Risdiplam e com uma incidência maior do que os indivíduos tratados com placebo foram – febre, diarreia e erupção cutânea. Eventos adversos adicionais relatados em >5% de indivíduos e com uma incidência> 5% a mais do que o placebo foram úlceras bucais e aftosas, artralgia e infecção do trato urinário.
Os tratamentos atualmente aprovados oferecem um avanço terapêutico clinicamente significativo em pacientes com AME. O tratamento precoce geralmente leva a melhores resultados. Pesquisas recentes demonstraram que as anormalidades no desenvolvimento do axônio motor começam no período pré-natal na infância de pacientes com AME no início da vida e que esses defeitos estão associados à rápida degeneração pós-natal dos neurônios motores. Esses resultados sugerem que minimizar o atraso no tratamento é essencial para maximizar a eficácia terapêutica em pacientes.
De fato, foi demonstrado por meio de numerosos ensaios clínicos e evidências do mundo real que o tratamento precoce da AME leva a melhores resultados para os pacientes. Por exemplo, no estudo NURTURE, os indivíduos tratados pré-sintomaticamente com Nusinersen apresentaram maiores melhorias nas pontuações de marcos motores em comparação com o tratamento de indivíduos sintomáticos com AME de início infantil no estudo ENDEAR. Crianças mais velhas e adultos que vivem com AME representam dois terços da população total portadora da doença. Esse número indicado representa pessoas que podem não ter sido tratados no início do curso da doença devido à falta de disponibilidade de tratamentos, restrições de parâmetros clínicos e/ou restrições de idade nos rótulos dos medicamentos. A fisiopatologia da AME vai além da função motora do neurônio para incluir afetações primárias e secundárias nos músculos, na função pulmonar e em outros órgãos.
Miostatina como agente terapêutico
O anticorpo monoclonal Apitegromab, que atua no bloqueio da ativação do regulador negativo do crescimento muscular, Miostatina, está em desenvolvimento clínico. O Apitegromab forneceu evidências do potencial para tratar AME e pode representar uma abordagem única e independente do SMN, visando especificamente ambas as formas de Promiostatina; mais especificamente, uma opção terapêutica direcionada ao músculo para pacientes que ainda apresentam déficits na função motora apesar da terapia de aumento da proteína SMN.
O Apitegromab, quando combinado com um upregulator SMN, pode ainda potencializar a melhora da função motora. O sucesso do anticorpo gerou um grande interesse no desenvolvimento contínuo de outros inibidores da Miostatina como possíveis agentes terapêuticos para o tratamento da AME, os quais estão avançando para ensaios clínicos em estágio avançado.
Por exemplo, novos agentes como o anticorpo Miostatina GYM329 e Taldefgrobep alfa também estão em desenvolvimento para AME em combinação com tratamentos de correção de SMN e podem fornecer benefícios terapêuticos adicionais para esta população de pacientes. Os tratamentos recentemente aprovados para AME, sejam utilizados de forma isolada ou em combinação, têm agora a capacidade de restaurar completamente o SMN em todos os tecidos e tipos de células. No entanto, permanecem necessidades não atendidas para a maioria dos pacientes com AME em relação à extensão da melhoria da função motora e à restauração da função muscular.
