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Revisão Global: O presente estudo fornece dados atualizados do International Registro de HPN descrevendo as características basais e a doença carga em uma coorte muito maior de 4.439 pacientes
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é um distúrbio hematológico raro, adquirido e potencialmente fatal. Caracteriza-se pela hemólise intravascular crônica decorrente da ativação descontrolada da via terminal do complemento. A manifestação clínica principal desse distúrbio intravascular crônico está associada à falência da medula óssea (BMF), como anemia aplástica e síndrome mielodisplásica, além da trombofilia. Outros sintomas da doença incluem fadiga, dor abdominal, espasmos esofágicos, disfunção erétil masculina, hipertensão pulmonar e insuficiência renal. Eventos trombóticos (ETs) respondem por até 67% das mortes com causa conhecida em pacientes com HPN.
A HPN surge como consequência de uma mutação somática no gene fosfatidilinositol glicano classe A nas células-tronco da medula óssea, seguida pela expansão clonal das células mutantes. Essa mutação prejudica a biossíntese de glicosilfosfatidilinositol (GPI) e leva à deficiência de proteínas reguladoras do complemento ancoradas em GPI na superfície das células sanguíneas maduras. O tamanho do clone de granulócitos deficiente em GPI, uma medida da proporção relativa de células deficientes em GPI, varia amplamente entre pacientes com HPN e pode influenciar as características clínicas e a carga da doença.
O Registro Internacional de PNH (NCT01374360) é o maior estudo observacional mundial de pacientes com HPN, projetado para coletar dados relacionados à doença e otimizar o gerenciamento da HPN. Análises anteriores dos dados do Registro demonstraram evidências do benefício clínico do Eculizumabe (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc., Boston, MA, EUA) para pacientes que apresentam hemólise e sintomas clínicos indicativos de alta atividade da doença (HDA). Os objetivos do artigo dos pesquisadores foram fornecer uma atualização sobre os dados demográficos, características clínicas, morbidades associadas à doença e qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes da coorte.
O Registro de pacientes com HPN é um estudo observacional em andamento, prospectivo, multicêntrico e global, que engloba pacientes de todas as idades com diagnóstico clínico de HPN e/ou com um clone detectável de HPN (definido como uma população de granulócitos deficientes em GPI e/ou eritrócitos) de ≥ 0,01%. O Registro é patrocinado pela Alexion Pharmaceuticals, Inc., e é supervisionado por um Comitê Executivo composto por especialistas clínicos internacionais independentes em PNH. A análise atual abrange os pacientes inscritos no Registro.
Alguns pacientes participantes não receberam tratamento com Eculizumabe no início do estudo. Para os pacientes que já tinham sido tratados com o medicamento no passado, a data inicial do tratamento foi definida como a data de início do Eculizumabe. Os desfechos clínicos de interesse avaliados no início do estudo incluíram pacientes com HDA, história de eventos adversos graves, eventos vasculares (MAVEs; incluindo TEs) e BMF (incluindo anemia aplástica), transfusões de glóbulos vermelhos (hemácias), uso concomitante de medicamentos e presença de sintomas relacionados à HPN.
TEs incluem tromboflebite/ trombose venosa, trombose venosa renal, trombose arterial renal, trombose venosa mesentérica/visceral, mesentérica/ trombose arterial visceral, trombose hepática/veia porta, trombose dérmica, oclusão de doença vascular periférica aguda, oclusão arterial cerebral/acidente vascular cerebral, oclusão venosa cerebral e embolia pulmonar. MAVEs incluem TEs conforme definido acima, amputação (não traumática, não diabético), infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina instável, gangrena (não traumática, não diabética) e outro MAVE.
Características como anemia aplástica, anemia hipoplásica, síndrome mielodisplásica e outras alterações ósseas patologias da medula foram usadas para identificar história de insuficiência concomitante da medula óssea em pacientes do Registro. Os valores laboratoriais foram avaliados no início do estudo, definidos como o valor mais recente dentro dos 6 meses e incluindo o Data base inicial.
HDA no início do estudo foi definido como evidência de hemólise (lactato desidrogenase elevada [LDH] ≥ 1,5 vezes limite superior do normal [LSN]) dentro de 6 meses antes da linha de base e uma história de pelo menos 1 dos seguintes sinais: fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal dor, dispneia, anemia (hemoglobina < 100 g/L), MAVEs (incluindo TEs), disfagia ou disfunção erétil.
A qualidade de vida do paciente foi avaliada usando a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) Global Subescala Saúde/QoL, que é classificada em uma escala que varia de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando melhor funcionamento. A fadiga relatada pelo paciente foi avaliada usando o Functional Avaliação da Terapia de Doenças Crônicas (FACIT).
Um total de 4.948 pacientes foram inscritos no Registro. Destes, 4439 tinham dados demográficos, data de inscrição e status de Culizumabe e foram incluídos na população do estudo. Entre os 2.701 pacientes (60,8%) com tamanho de clone de HPN reportado, a mediana do tamanho do clone de granulócitos deficiente em GPI foi 31,8% (2,4%, 85,0%). Desses, 1.002 pacientes (37,1%) tiveram o clone de granulócitos deficiente em GPI < 10%, 526 (19,5%) tinham tamanho do clone ≥ 10% a < 50%, e 1173 (43,4%) tinham tamanho do clone ≥ 50%. Mais da metade dos pacientes (51,6%) tinha HDA, e a proporção de pacientes com HDA correlacionou-se significativamente com o clone de granulócitos deficiente em GPI; maiores proporções de pacientes com HDA foram observado em subgrupos com maior tamanho de clone (P < 0,0001). No entanto, altas proporções de pacientes com pequenas (< 10%) ou clones de granulócitos deficientes em GPI de tamanho médio (≥ 10% a < 50%) tinham HDA (9% e 42%, respectivamente). No geral, 779 de 4.134 pacientes (18,8%) tinha uma história de MAVEs, incluindo 544 (13,3% da população do estudo) que experimentaram TEs especificamente.
As proporções de pacientes com história de MAVEs ou TEs no início do estudo correlacionaram-se significativamente com o tamanho do clone (P < 0,0001 para MAVE e TE). Quase 63% dos pacientes tinham história de BMF e cerca de 53% (2206/4201) tinham história de anemia aplástica ou hipoplásica no início do estudo. As proporções de pacientes com BMF em cada uma das coortes mostraram uma correlação inversa com o tamanho do clone. No geral, os pacientes tinham uma alta carga de doença no início do estudo, refletida nas proporções de pacientes com hemólise (55,8%) e função renal prejudicada (42,8% com taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] <90 mL/min/1,73m² e 15,0% com eGFR < 60 mL/min/1,73 m²). Valores medianos para todos os parâmetros laboratoriais avaliados correlacionaram-se significativamente com a categoria de tamanho do clone de granulócitos deficiente em GPI. A proporção de pacientes com insuficiência renal (eGFR <90 mL/min/1,73 m²) foi maior na coorte com tamanho do clone < 10% (51,4%), em comparação com aqueles com tamanhos de clone de granulócitos deficientes em GPI de ≥ 10% a < 50% (40,5%) e ≥ 50% (35,0%). No geral, 61,3% (2219/3620) dos pacientes tinham história de transfusões de hemácias, 20,2% (849/4206) tinham história de anticoagulação e 38,8% (1642/4232) tinham história de terapia imunossupressora no início do estudo.
O histórico de uso de anticoagulantes e terapia imunossupressora demonstrou correlação significativa com o tamanho do clone (P <0,0001). As proporções de pacientes com histórico de anticoagulante mostraram uma correlação positiva com o aumento do tamanho do clone, enquanto as proporções de pacientes com histórico de terapia imunossupressora apresentaram uma correlação inversa com a categoria de tamanho do clone de granulócitos deficiente em GPI. Não foi observada nenhuma tendência estatisticamente significativa na proporção de pacientes com histórico de transfusões de hemácias nas três coortes. Uma parcela considerável de pacientes relatou história de sintomas relacionados à HPN no início do estudo, incluindo fadiga (80,9% [2684/3318]), dispneia (45,3% [1501/3315]), hemoglobinúria (45,0% [1492/3313]), dor abdominal (35,2% [1167/3314]), disfagia (16,5% [547/ 3311]) e disfunção erétil (24,2% [344/1422 homens]). Nas avaliações de qualidade de vida relatadas pelos pacientes com base nos scores EORTC Global Health/QoL (n = 1888 pacientes com dados disponíveis) e FACIT-Fatigue (n = 1894 pacientes com dados disponíveis), observou-se uma qualidade de vida prejudicada e fadiga, com pontuações medianas (Q1, Q3) de 58,3 (41,7, 75,0) e 34,0 (27,0, 40,0), respectivamente. Não parece haver correlação entre as avaliações de qualidade de vida relatadas pelo paciente e a deficiência de GPI do clone de granulócitos.
