Distúrbios do espectro da Neuromielite óptica

A Neuromielite Óptica (NMO) é uma doença inflamatória desmielinizante autoimune do sistema nervoso central (SNC). Descrita por Devic e Gault em 1894, a NMO foi considerada uma variante da Esclerose Múltipla (EM) por muitos anos. Em 2004, a descoberta do anticorpo aquaporina 4 (AQP4-IgG) e a evidência de sua patogenicidade alteraram a compreensão fisiopatológica da doença, diferenciando-a definitivamente da EM. O número significativo de casos positivos para anti-AQP4 permitiu expandir o espectro da NMO, incluindo formas atípicas e incompletas da doença, introduzindo o conceito de distúrbios do espectro da Neuromielite Óptica (NMOSD). Ao mesmo tempo, novas descobertas revelaram o MOG-IgG nos distúrbios inflamatórios desmielinizantes do SNC. Diferentemente dos estudos da década de 2000, novas pesquisas descobriram que o MOG-IgG estava associado a um fenótipo não-EM. Curiosamente, muitos pacientes positivos para o MOG-IgG apresentaram manifestações clínicas semelhantes à NMOSD AQP4-IgG. Este anticorpo pode ser encontrado em até 30% dos pacientes com NMO com resultados negativos para AQP4-IgG, sendo definido como doença associada ao MOG (MOGAD). 

Considerada como uma doença rara, ela afeta preferencialmente adultos e mulheres, com uma proporção de gênero de até 9:1. Até 10% dos casos de NMOSD começam antes dos 18 anos, pacientes pediátricos com NMOSD apresentam manifestações semelhantes às dos adultos e os novos critérios diagnósticos também se aplicam a esta idade. A prevalência e incidência de NMOSD variam dependendo da população avaliada e da área geográfica, mas segundo estudos, possui uma maior incidência em populações negras e asiáticas em comparação com caucasianos. A região afro-caribenha tem a maior incidência anual e prevalência global de 0,73/100.000 e 10/100.000 pessoas, respectivamente. Por outro lado, Austrália e Nova Zelândia têm a menor incidência (0,037/100 mil pessoas) e prevalência (0,7/100.000). Nos poucos estudos epidemiológicos incluindo pacientes pediátricos, a incidência anual variou de 0,031 a 0,06/100.000 crianças e a prevalência variou de 0,06 a 0,22/100.000 crianças.  

O distúrbio do espectro da Neuromielite óptica é mais comum no sexo feminino, com proporção variando de 3:1 a 9:1. O a prevalência feminina é especialmente significativa em pacientes soropositivos para AQP4-IgG. Em contrapartida, esta relação diminui para perto 1:1 em pacientes com NMOSD e MOG-IgG. A idade média de início da doença em pacientes AQP4-IgG positivo é de 40 anos. Há uma tendência de início em pacientes de etnia não branca. Por outro lado, MOGAD é mais prevalente em crianças. 

Poucos estudos relataram a associação de NMOSD com diferentes alelos do sistema de antígeno leucocitário humano (HLA). O fator de risco conhecido mais importante para NMOSD é o sexo feminino. Estudos que avaliam fatores ambientais, como níveis de vitamina D, ingestão alimentar e padrões de sono foram inconclusivos. 

 

Aspectos clínicos, radiológicos e laboratoriais 

O diagnóstico é fundamentado em uma apresentação clínica característica, corroborada por exames de ressonância magnética. Para pacientes com AQP4-IgG positivo, a neurite óptica (NO) geralmente se manifesta com um quadro agudo ou subagudo severo, unilateral ou bilateral, com perda visual precedida por dor ocular. O exame neurológico pode revelar baixa acuidade visual, frequentemente grave, déficit de visão colorida, escotoma não central e defeito atitudinal. A ressonância magnética orbital pode indicar lesões T2 ou FLAIR, ou novas lesões com realce por gadolínio, geralmente extensas, envolvendo mais da metade do nervo óptico e frequentemente afetando o quiasma óptico. 

A Neurite associada ao MOG-IgG se assemelha à apresentação de AQP4-IgG, mas o envolvimento bilateral e anterior, poupando o quiasma óptico, é mais comum. A mielite na NMOSD é geralmente longitudinalmente extensa (LETM), envolvendo mais de três segmentos vertebrais contíguos. Os pacientes frequentemente apresentam déficits motores e sensoriais graves, dor e sintomas urinários. Na fase aguda, a ressonância magnética da medula espinhal revela uma lesão extensa, central e edematosa em T2/FLAIR, eventualmente com realce de gadolínio. As lesões cervicais superiores também podem estender-se à medula, resultando em soluços persistentes, náuseas e/ou vômitos. A atrofia extensa pode ser encontrada em lesões crônicas. 

Comparativamente aos pacientes com AQP4-IgG, a mielite em pacientes MOG-IgG apresenta algumas semelhanças, porém os segmentos caudais da medula espinhal parecem estar envolvidos com maior frequência. A síndrome da área postrema ocorre em até 10 a 15% dos pacientes com NMOSD positivos para AQP4-IgG. Seu quadro clínico é caracterizado por náuseas, vômitos e soluços persistentes por mais de 72 horas (mediana de 14 dias), podendo resultar em perda de peso. A ressonância magnética cerebral pode ser normal ou revelar lesões na região dorsal da medula, especialmente na área postrema. Geralmente, a lesão é bilateral e contígua com lesão cervical superior. A síndrome do tronco cerebral pode se manifestar clinicamente por distúrbios do movimento ocular, prurido, perda auditiva, paralisia facial, neuralgia do trigêmeo, ataxia e insuficiência respiratória. 

A síndrome do tronco cerebral é menos frequente em adultos do que em crianças e é mais comum em MOGAD do que em NMOSD associado a AQP4-IgG. A ressonância magnética cerebral revela grandes lesões edematosas envolvendo o corpo caloso, o trato corticoespinhal ou regiões periependimárias. Para diagnosticar NMOSD, é crucial excluir alternativas diagnósticas como outros distúrbios desmielinizantes, doenças sistêmicas, doenças inflamatórias e infecções ativas.Mais recentemente, uma lesão hiperintensa na ressonância magnética da coluna vertebral (lesão mancha brilhante) foi reconhecida como uma característica de AQP4-IgG NMOSD. Além da neuroimagem, exames laboratoriais e análise do LCR podem ajudar no diagnóstico de NMOSD. A punção lombar na fase aguda geralmente revela uma contagem de células leve a moderada, com predominância de neutrófilos e eosinófilos, juntamente com níveis de proteína moderadamente elevados. Até 25% dos pacientes podem testar positivo para bandas oligoclonais, embora esse achado favoreça o diagnóstico de EM. 

 

A coexistência de doenças autoimunes sistêmicas é comum em pacientes com NMOSD, principalmente lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren e miastenia gravis. A positividade para anticorpos autoimunes inespecíficos séricos pode ser encontrada em 38 a 45% dos pacientes com NMOSD, independentemente da positividade para AQP4-IgG.De acordo com os critérios diagnósticos IPND-2015, AQP4-IgG deve ser testado no soro de pacientes que apresentam características clínicas típicas da NMOSD, como mielite extensa, mielite recorrente, síndrome de área postrema ou neurite óptica. Não há recomendação para testar AQP4-IgG no LCR com base clínica. 

 

Os primeiros estudos sobre NMOSD testaram AQP4-IgG através de ensaios teciduais (imunofluorescência ou ELISA), demonstrando 60% de sensibilidade. Ensaios baseados em células (CBA) têm sensibilidade aumentada para 80% e especificidade quase 100%. Este ensaio utiliza proteína aquaporina-4 humana como antígeno, usando isoformas M1 ou M23. A aquaporina-4 é transfectada em células vivas em laboratórios de pesquisa em grandes centros, mas os kits comerciais também utilizam células transfectadas previamente. Duas técnicas de leitura são realizadas rotineiramente com especificidades semelhantes, imunofluorescência ou citometria de fluxo.O IPND-2015 recomenda testar AQP4-IgG por CBA e repetir o exame se o resultado for negativo em casos de pacientes suspeitos. O teste de anticorpos é essencial para o diagnóstico de NMOSD, mas não há evidências de que testes seriados de anticorpos proporcionem qualquer vantagem prática no acompanhamento. O ensaio baseado em células também é o método recomendado para teste de MOG-IgG. 

O distúrbio do espectro da Neuromielite óptica com AQP4-IgG positivo é considerado uma doença mais agressiva e com alto potencial para sequelas. Comparado com pacientes diagnosticados com EM ou MOGAD, pacientes com NMOSD AQP4-IgG apresentam ataques mais graves, menor recuperação de ataques e maior EDSS. A doença também é responsável por um alto impacto na qualidade de vida e dor crônica.

 

Tratamento da fase aguda 

Embora alguns estudos tenham se concentrado na avaliação de terapias agudas nas crises de NMOSD, recomenda-se tratamento precoce e agressivo para reduzir o risco de incapacidade permanente. O mesmo tratamento é recomendado para crianças e adultos experimentando um ataque NMOSD, e as doses são especificadas abaixo. Historicamente, a terapia de primeira linha consiste em altas doses de metilprednisolona intravenosa por 3 a 5 dias (20 a 30 mg/kg/dia, máximo de 1 g/dia), seguido de esteróides orais diminuindo gradualmente. A terapia de segunda linha, principalmente plasmaferese (PLEX) por 5 a 7 ciclos, é usada em pacientes sem boa resposta aos esteróides. Eventualmente, a administração intravenosa de imunoglobulina (IVIG) também é uma terapia possível para pacientes sem recuperação com os tratamentos citados, principalmente após PLEX. A dose recomendada é de 1 a 2 g/kg prescrita em 2 a 5 dias. 

 

Tratamento da fase crônica 

Todos os pacientes com NMOSD com diagnóstico confirmado devem iniciar imunossupressão a longo prazo devido ao alto risco de recorrência e sequelas relacionadas aos ataques. No entanto, o diagnóstico diferencial com EM se torna necessário, pois terapias modificadoras da doença para EM, como interferons, fingolimode e alemtuzumabe, podem piorar os resultados da NMOSD.  

Imunossupressores orais (Azatioprina e Micofenolato mofetil) e especialmente medicamentos anti-CD20 intravenosos (Rituximabe) são eficazes para prevenir ataques em pacientes adultos e pediátricos com NMOSD. Recentemente, agências internacionais aprovaram três medicamentos para NMOSD positivo para AQP4-IgG avaliados por quatro ensaios clínicos. O primeiro medicamento aprovado, o Eculizumabe, é um inibidor de C5 responsável por uma redução do risco de crises em 94,2%. A eficácia do Satralizumabe, um bloqueador do receptor da interleucina 6, foi avaliada em dois ensaios clínicos, proporcionando uma redução do risco de ataques de 55% e 62%, se prescrito em monoterapia ou com imunossupressores orais, respectivamente. O estudo do inebilizumabe, um anti-CD19, demonstrou uma redução de crises em 79%. Se a disponibilidade de medicamentos não for uma questão, há recomendação de prescrição desses medicamentos como imunossupressão de primeira linha para adultos. 

Outros medicamentos menos utilizados são o metotrexato, tocilizumabe e esteroides orais crônicos. Todos esses tratamentos foram avaliados em estudos que sugerem alguma redução de ataques NMOSD. O tratamento para dor crônica e espasmos tônicos consiste em anticonvulsivantes, antidepressivos e analgésicos. Relaxantes musculares são usados para tratar espasticidade e anticolinérgicos para tratar bexiga neurogênica. 

 

NMOSD pediátrica 

O Grupo Internacional de Estudo sobre Esclerose Múltipla Pediátrica (IPMSSG) publicou os critérios diagnósticos pediátricos para EM e distúrbios relacionados em 2007 e os revisou em 2013. Embora os critérios não tenham sido atualizados desde então, o grupo publicou uma declaração em 2016, através de uma série de artigos, recomendando que os critérios diagnósticos IPND2015 sejam aplicados à população pediátrica. A mielite transversa longitudinalmente extensa é menos específica em crianças do que em adultos, pois pode ser uma característica da encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e da EM pediátrica. A frequência de MOG-IgG na população pediátrica é maior do que em adultos. Embora tenha sido ocorrido um aumento nas publicações sobre NMOSD de início pediátrico, o reconhecimento do distúrbio é limitado epidemiologicamente pela baixa incidência e prevalência.