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Revisão Global: Três diferentes tratamentos modificadores da doença foram introduzidos nos últimos 4 anos. Esses agentes têm demonstraram segurança e eficácia, mas seus benefícios a longo prazo requerem mais estudos
Crianças com AME apresentam, em diferentes idades, um amplo espectro de gravidade clínica. A fisiopatologia subjacente à AME é uma degeneração progressiva dos neurônios motores causada pela perda de função de mutações bialélicas no gene SMN1, localizado no braço longo do cromossomo 5 (5q). Em 95% dos casos de AME, os pacientes carregam uma deleção homozigótica do exon 7, levando a uma proteína de neurônio motor de sobrevivência (SMN) truncada e não funcional. Em uma proporção menor de casos, ocorrem mutações heterozigóticas compostas, incluindo mutações pontuais combinadas com uma deleção do éxon 7. Assim, o sequenciamento do SMN1 deve ser buscado quando a apresentação clínica é típica de AME e uma deleção homozigótica do SMN1 não é identificada. O gene SMN2 compartilha um alto grau de homologia com o SMN1, e aproximadamente 10%-15% dos transcritos de SMN2 retêm o exon 7 e produzem SMN. Isso resgata parcialmente os déficits causados pela perda de função das mutações em SMN1. De fato, a perda de SMN1 é letal no período embrionário na ausência de SMN2. Na população em geral, há uma variação significativa no número de cópias do SMN2. A gestão da AME era exclusivamente de suporte até o recente desenvolvimento de agentes modificadores da doença. A ventilação não invasiva pode ser usada em formas mais brandas de AME e deve ser favorecida sempre que possível. O uso de traqueostomia e ventilação invasiva em lactentes com AME aumentou ao longo dos anos, mas continua repleto de dilemas éticos.
As práticas médicas variam amplamente neste respeito. Ao longo dos anos, desenvolveram-se estratégias para aumentar a quantidade de proteína SMN de comprimento total traduzida de SMN2, promovendo retenção do exon 7. Nusinersen é um oligonucleotídeo sintético 20-O-metoxietil, o que o torna mais resistente à degradação por nucleases e estende sua meia-vida para 4-6 meses. Devido à incapacidade dos ASOs de atravessar a barreira hematoencefálica, Nusinersen requer administração intratecal. A necessidade de administrar ASOs via infusões intratecais regulares levou à busca por pequenas moléculas capazes de modular o splicing de SMN2 de maneira semelhante, mas com a facilidade de administração oral.
Em comparação com os ASOs, moléculas pequenas também têm a vantagem de uma atividade significativa fora do sistema nervoso central. Uma dessas moléculas, RG7800, mostrou resultados promissores em estudos com animais e humanos primitivos, mas seu desenvolvimento foi abandonado após a identificação de toxicidade retiniana em primatas não humanos. Uma molécula relacionada, risdiplam (Evrysdi), demonstrou triplicar os níveis de proteína SMN em modelos animais de AME, com um perfil de segurança favorável. Sua eficácia foi avaliada em 2 ensaios clínicos recentemente concluídos. Os resultados completos do estudo estão pendentes de publicação, mas os dados submetidos ao FDA indicam função motora melhorada e sobrevida livre de ventilação na AME infantil, bem como função motora melhorada na AME de início tardio. Esse resultado levou à aprovação do medicamento pela FDA em agosto de 2020. Terapia de genes: Ao contrário das estratégias destinadas a alterar o splicing de SMN2, a terapia gênica potencialmente oferece um tratamento único para AME. A entrega de um gene recombinante é realizada por meio de um vetor viral.
O vírus adeno-associado (AAV) surgiu como agente preferencial para doenças monogênicas que recebem terapia genética humana. O AAV é um vírus não patogênico que é capaz de alcançar expressão de transgene de longa duração sem integração no genoma do hospedeiro e com pouca ativação de respostas imunes inatas. A terapia genética estendeu a sobrevida livre de ventilação além de 20 meses em todos os 15 indivíduos tratados, em comparação com apenas 8% dos controles históricos. Todos os pacientes tratados também mostraram melhorias na função motora.
Uma consideração chave de segurança em torno da terapia genética é a imunogenicidade dos vetores virais e a hepatotoxicidade relacionada com a eliminação esperada de AAV pelo fígado. Este último tem sido observado em estudos pré-clínicos e clínicos de terapia genética para AME e outras indicações. Trombocitopenia e elevação das transaminases séricas são ambos comuns em pacientes com AME recebendo terapia genética, sendo o último particularmente prevalente em crianças mais velhas. Devido a preocupações sobre a resposta imune ao tratamento, pacientes com anticorpos contra AAV9 no início do estudo são excluídos. Todos os pacientes são tratados com 1 mg/kg de prednisolona começando no dia anterior à transferência do gene, que é continuada por pelo menos 30 dias, e por mais tempo se as elevações das transaminases persistirem. Os esteróides são subsequentemente reduzidos ao longo de pelo menos 4 semanas, e em alguns casos este valor pode estender-se por mais temp. Após a terapia genética, todos os pacientes desenvolvem anticorpos contra o vetor viral, o que dificulta a redosagem.
Para melhorar o perfil de segurança da terapia genética, esforços estão atualmente em andamento para projetar vetores virais com menor imunogenicidade e menor captação hepática, seja por meio de design ou evolução dirigida. Outros esforços buscam otimizar o manejo imunossupressor, que pode permitir a administração naqueles com anticorpos pré-existentes e a readministração, se necessário. Apesar da aprovação da FDA do onasemnogene abeparvovec-xioi, muitas questões ainda permanecem em relação à seleção ideal de pacientes, administração e efeitos a longo prazo. A dosagem é baseada no peso, levantando preocupações sobre a toxicidade sistêmica com as doses mais altas que seriam necessárias em pacientes idosos. A restauração da expressão de SMN através da terapia genética, em vez do splicing de SMN2, levanta a questão da potencial toxicidade a longo prazo relacionada com a sobre-expressão. Em pacientes com AME, bem como controles normais, os níveis de proteína SMN diminuem com a idade após o período perinatal. Uma questão relacionada diz respeito à duração da expressão do transgene.
Como os neurônios motores persistem ao longo da vida de um indivíduo, espera-se que o benefício da terapia genética para AME seja duradouro. Dados de acompanhamento a longo prazo foram apresentados recentemente para 10 de 12 indivíduos que receberam alta dose de AVXS-101, estendendo-se a uma idade média de 6,0 anos e um tempo médio desde a administração de 5,5 anos. Todos os pacientes estão sobrevivendo sem a necessidade de ventilação permanente e sem perder marcos já alcançados. Dois pacientes adquiriram a habilidade de ficar em pé com ajuda. Apesar dos benefícios evidentes de cada uma das 3 drogas introduzidas até o momento, quase todos os pacientes tratados após o início dos sintomas continuam a mostrar sinais da doença. Assim, pode haver ganhos adicionais obtidos pela combinação de vários agentes, particularmente aqueles com diferentes mecanismos de ação.
Surgindo como luz alternativa positiva, a triagem neonatal para AME foi introduzida em pelo menos 32 estados dos EUA. Deve-se pontuar que a triagem neonatal apenas identifica deleções do exon 7, mas não mutações pontuais, o que significa que aproximadamente 5% dos casos não serão detectados ao nascimento. Após um diagnóstico pré-sintomático de AME, as decisões sobre o início do tratamento são principalmente baseadas no número de cópias de SMN2. Atualmente, recomenda-se a terapia de genes em crianças com 2-4 cópias de SMN2, devido aos benefícios da intervenção precoce e aos potenciais obstáculos à terapia de genes em crianças mais velhas.
