Revisão Global: O estudo de possíveis riscos e benefícios relativos as combinações de terapias para AME marcam um novo desafio no tratamento da doença
Harada e colegas descrevem neste artigo a experiência com cinco pacientes com atrofia muscular espinhal (SMA) tipo I que foram expostos à Nusinersen e à Onasemnogene abeparvovec-xioi (onasemnogene). Quatro receberam terapia de substituição genética de 14 a 19 meses após o início do tratamento com Nusinersen. Três pacientes continuaram Nusinersen após Onasemnogene. Um paciente recebeu Onasemnogene primeiro, seguido por Nusinersen 3 meses depois. Os pacientes variavam em idade de 6,5 a 23 meses na terapia de reposição e tinham 17-29 meses de idade no momento da última avaliação.
Lee et al. relataram no ano passado 2 bebês que foram tratados com Nusinersen na idade de 5,5 e 5 meses, respectivamente, seguido por Onasemnogene aos 9 meses de idade. Ambos estavam melhorando na época da escrita e não apresentaram efeitos adversos aparentes. A base para este revolucionário tratamento foi estabelecida com a colaboração de médicos, cientistas e grupos de defesa.
A primeira terapia a ser aprovada para SMA foi Nusinersen, um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para promover a inclusão do exon 7 na transcrição do gene SMN2. É administrado por via intratecal a cada quatro meses após as doses iniciais de ataque. Isto foi aprovado em dezembro de 2016 e foi mostrado em ensaios clínicos para permitir a sobrevivência a longo prazo sem ventilação em tempo integral de lactentes com AME tipo I. Este tratamento revolucionou as perspectivas para famílias recém-diagnosticadas e ofereceu esperança de melhora ou estabilização para crianças mais velhas.
Em 2019, um segundo medicamento, Onasemnogene, foi aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para crianças com SMA com idade inferior a dois anos. Esta terapia em questão, por tratar-se de uma substituição, é administrada uma vez como uma infusão intravenosa.
Finalmente, o Risdiplam, primeiro medicamento oral por gastrostomia para SMA, recebeu aprovação da FDA em 2020. Risdiplam é uma molécula que promove a inclusão do exon 7, mecanismo semelhante ao do Nusinersen. Embora cada tratamento tenha se mostrado eficaz individualmente, há situações em que a terapia de combinação é considerada. Por exemplo, em um quadro em que um lactente não é elegível para Onasemnogene, com base em enzimas hepáticas anormais ou anticorpos anti-AAV9 no momento do diagnóstico; o tratamento é iniciado com Nusinersen. Se os estudos laboratoriais retornarem ao normal, a família pode desejar receber Onasemnogene (dosagem sequencial). Outra situação pode ocorrer quando há uma aparente falta de resposta ao tratamento inicial. Se uma criança perder marcos motores ou não estiver melhorando conforme o esperado com o primeiro medicamento, mudar para um tratamento diferente ou adicionar uma droga com um mecanismo de ação diferente são opções a serem consideradas.
Todos os três medicamentos aumentam a quantidade de comprimento total da proteína SMN (fl) em células sobreviventes do corno anterior, embora por mecanismos diferentes. As informações sobre os benefícios e os efeitos adversos dessas terapias vêm de ensaios clínicos e dados limitados do mundo real baseados na experiência de Nusinersen.
Não é de conhecimento qual a quantidade de proteína SMN é suficiente para tratar a doença ou prevenir a perda contínua de neurônios motores. Os portadores da mutação SMA são clinicamente saudáveis, mesmo possuindo apenas uma cópia funcional do SMN, ocorrência que sugere um efeito de limiar. O efeito clínico do Nusinersen tende a aumentar ao longo do tempo quando aplicado em repetidas doses. Desta forma, a determinação do nível adequado de SMN é crucial ao considerar a combinação desses medicamentos.
Em um estudo pós-morte de pacientes com AME tratados com Nusinersen, o número de células na medula espinhal expressando a proteína SMN completa foi igual ou maior do que o observado em controles pareados por idade. Ainda, observou-se que os níveis dessa proteína aumentaram proporcionalmente com o aumento do número de doses administradas. Se cada um dos atuais os tratamentos atingem níveis suficientes de fl SMN na medula espinhal, então combinações de tais drogas que agem aumentando fl SMN podem não oferecer benefícios adicionais.
Outra consideração importante envolve a idade da criança e o momento em que o tratamento é administrado. O estudo de Sumner sugere que tanto em controles saudáveis quanto em crianças com SMA, os níveis da proteína completam e da transcrição são mais elevados durante a vida pré-natal e diminuem rapidamente aos 3 meses de idade. Esses dados sugerem que há um período de desenvolvimento de 3 meses pré-termo a 3 meses pós-termo, quando a ação da proteína fl SMN é mais evidente. A janela terapêutica ideal pode incluir até mesmo o período pré-natal.
Uma terceira questão a ser considerada é – quais tecidos e órgãos necessitam da proteína SMN completa e apresentam disfunção, contribuindo para o fenótipo da doença. Evidências crescentes apontam para um papel de fl SMN em múltiplos tecidos, incluindo músculo esquelético (e junção neuromuscular) e nervo periférico. Terapias com diferentes vias de administração e diferentes alvos de tecidos podem ser usadas sinergicamente para garantir que todos os tecidos críticos sejam tratados.
A terapia combinada implica no uso de diversas drogas para elevar os níveis de proteína SMN completa. No entanto, há um interesse crescente no desenvolvimento de terapias com mecanismos de ação distintos, que atuam em etapas posteriores ao gene ou mRNA. Uma droga com um mecanismo de ação diferente pode ter efeitos aditivos ou sinérgicos efeitos com aqueles que aumentam fl SMN.
Dado que a SMA é fundamentalmente uma condição resultante da deficiência da proteína SMN, o biomarcador mais desejável é o nível desta proteína em sua forma completa nos neurônios motores. No entanto, tais células não estão acessíveis em uma criança viva. Ao aumentar a quantidade do fármaco administrado, é importante considerar a possibilidade de toxicidade aditiva.
O Nusinersen é um fármaco excretado pelos rins e, assim como os outros ASOs, está associado ao potencial para toxicidade renal ou trombocitopenia. Já o Onasemnogene está associado à toxicidade hepática, que pode ser um problema caso doses muito altas sejam administradas. Essas ocorrências são mitigadas pela terapia concomitante com Prednisona para suprimir a resposta imune ao vírus, mas pode ser clinicamente significativo. No caso do Risdiplam, por ser um medicamento metabolizado no fígado, não deve ser usado no cenário de disfunção hepática de acordo com o rótulo. Ainda, Risdiplam tem os riscos potenciais adicionais de infertilidade masculina e efeito incerto sobre o feto em desenvolvimento.
As informações sobre os potenciais riscos a longo prazo relacionados a esses novos tratamentos são limitados. Outro ponto a ser levado em consideração é relacionado aos custos dessas drogas, que são considerados extremamente altos, de forma que uma única dose de Onasemnogene pode custar cerca de dois milhões de dólares. Estudos usando dados do mundo real estão em andamento para desenvolver uma fórmula com melhor custo-benefício, mas esses dados são atualmente limitados. No final, serão os financiadores que decidirão se os pacientes com SMA terão acesso a mais de uma opção terapêutica.
