O quê?
O estudo AUGUSTUS () foi um estudo multicêntrico, randomizado, fatorial 2 x 2, incluindo pacientes com fibrilação atrial (FA) e indicação de dupla antiagregação plaquetária (DAP) devido a uma síndrome coronária aguda (SCA) ou intervenção coronária percutânea (ICP) recente. Os pacientes foram randomizados para apixabana versus antagonista de vitamina K (AVK), assim como para aspirina 81 mg/dia versus placebo.
Por quê?
Em pacientes com FA não-valvar, os anticoagulantes orais diretos (DOACs – direct acting oral anticoagulants) se associaram a um menor risco de eventos tromboembólicos e menor mortalidade em comparação aos AVK. Também se associaram com menor ocorrência de hemorragia intracraniano (HIC). Entretanto, os estudos pivotais com os DOAC não incluíram a população de pacientes que tinham FA e indicação de DAP (além da anticoagulação) em virtude de ICP ou SCA. Neste subgrupo, era importante se determinar: 1) se os DOACs de fato seriam mais seguros do que a varafarina; e 2) se a terapia dupla (omitindo-se aspirina) seria mais segura do que a terapia tripla (isto é, DAP mais o anticoagulante).
Como?
O estudo incluiu pacientes com FA documentada (permanente, paroxística ou persistente) além de ICP com necessidade de stent e/ou SCA recente. Os pacientes poderiam ser incluídos não mais do que 14 dias após o evento-índice (ou seja, a ICP ou a SCA). Os pacientes eram randomizados duas vezes (daí o desenho 2×2 fatorial). Uma randomização era para apixabana (dose de 5 mg duas vezes ao dia, ou 2,5 mg duas vezes ao dia em indivíduos com pelo menos dois dos seguintes: peso ≤ 60 kg, creatinina ≥ 1,5 mg/dL ou idade ≥ 80 anos) versus AVK (dose ajustada pelo INR). A segunda randomização era para terapia tripla (isto é, anticoagulante + aspirina 81 mg/dia + antagonista de ADP) versus terapia dupla (anticoagulante + placebo + antagonista de ADP). A escolha do antagonista de ADP era a critério do médico assistente.
O desfecho primário do estudo foi a ocorrência de sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior pelos critérios da ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis). Os desfechos secundários foram o composto de mortalidade ou hospitalização, e o composto de morte ou eventos isquêmicos (AVC, infarto, trombose de stent ou revascularização de urgência). Todos os desfechos foram analisados de maneira cega por um comitê de eventos clínicos independente.
| Estrutura PICOT – fator 1 | |
| Population: | Pacientes com FA + ICP e/ou SCA |
| Intervention | Apixabana |
| Control: | AVK |
| Outcome | Sangramento pela ISTH |
| Time | 6 meses |
| Estrutura PICOT – fator 2 | |
| Population: | Pacientes com FA + ICP e/ou SCA |
| Intervention | Terapia dupla (Placebo + Anti-ADP + ACO) |
| Control: | Terapia tripla (AAS + Anti-ADP + ACO) |
| Outcome | Sangramento pela ISTH |
| Time | 6 meses |
E aí?
O estudo incluiu 4614 pacientes. A idade média foi de 70,7 anos, 29% eram do sexo feminino e 91,8% da raça branca. O escore CHADS-VASc médio foi de 3,9, e o escore HAS-BLED médio foi de 2,9. A antagonista de ADP mais utilizado foi o clopidogrel (92,6% dos casos), e a média de tempo entre o evento-índice e a inclusão foi de 6,6 dias. A mediana de tempo na faixa terapêutica (TTR – time in therapeutic range) do INR no grupo de AVK foi de 59%.
Após um seguimento de 6 meses, 241 (10,5%) dos pacientes experimentaram o desfecho primário no grupo apixabana versus 332 (14.7%) no grupo AVK (hazard ratio [HR] 0,69; intervalo de confiança [IC] 95% 0,58-0,81; P < 0,001 para não-inferioridade e P< 0,001 para superioridade). Na comparação entre aspirina e placebo, o desfecho primário ocorreu em 367 (16,1%) dos pacientes no grupo aspirina versus 204 (9,0%) no grupo placebo (HR 1,89; IC 95% 1,59-2,24; P < 0,001). No desfecho primário, não houve interação entre os dois fatores de randomização (apixabana versus AVK e aspirina versus placebo) (P para interação = 0,64). A apixabana também resultou em menor ocorrência, em relação ao AVK, dos desfechos secundários de sangramento maior ISTH, assim como no sangramento moderado ou grave pelo critério GUSTO. A aspirina também mostrou aumento de sangramento em relação ao placebo pelos mesmos critérios.
A apixabana, em comparação ao AVK, resultou em menor ocorrência de morte ou hospitalização (23,5% versus 27,4%, respectivamente; HR 0,83; IC 95% 0,74-0,93; P = 0,002), enquanto não houve diferença entre os grupos na ocorrência de morte ou evento isquêmico (6,7% versus 7,1%; HR 0,93; IC 95% 0,75-1,16). Já na comparação entre aspirina e placebo, não houve diferença nem no desfecho morte ou hospitalização (26,2% versus 24,7%, respectivamente; HR 1,08; IC 95% 0,96-1,21) nem de morte ou evento isquêmico (6,5% versus 7,3%, respectivamente; HR 0,89; IC 95% 0,71-1,11). No desfecho secundário de morte ou hospitalização, também não houve interação entre os dois fatores de randomização (P para interação = 0,21). Não houve diferença estatisticamente significativa entre aspirina e placebo na ocorrência de AVC (HR 1,06; IC 95% 0,56-1,98), infarto (HR 0,81; IC 95% 0,59-1,12) ou trombose de stent (HR 0,52; IC 95% 0,25-1,08). O uso de apixabana se associou a uma menor ocorrência de AVC em relação ao AVK (HR 0,50; IC 95% 0,26-0,97).
E agora?
A anticoagulação plena é recomendada em pacientes com FA e fatores de risco para embolia. As diretrizes atuais recomendam uma estratégia preferencial de uso de DOAC versus AVK. Já os pacientes com SCA ou ICP devem receber DAP com aspirina + inibidor de ADP por pelo menos 6 meses a fim de prevenir eventos isquêmicos e trombose de stent. A decisão sobre o que fazer em pacientes com ambas as condições é desafiadora, já que a anticoagulação não consegue substituir o antagonista de ADP em pacientes com ICP, nem o antagonista de ADP consegue conferir a mesma proteção contra AVC que a anticoagulação. Entretanto, a combinação de três medicamentos pode expor o paciente a risco inaceitável de sangramento em comparação à terapia dupla.
Neste sentido, o estudo AUGUSTUS traz duas informações bastante relevantes para a prática clínica. Em primeiro lugar, mostra que, nesta população específica de pacientes com FA e SCA e/ou ICP, o uso da apixabana resultou em menor ocorrência de sangramento importante e hospitalizações em relação ao AVK. Em segundo lugar, o uso de aspirina no regime terapêutico (isto, tripla terapia) também resultou em maior ocorrência de sangramento em relação à terapia dupla (omitindo-se a aspirina e mantendo-se somente anticoagulante + antagonista do ADP), sem resultar em menor incidência de eventos isquêmicos, como AVC, infarto ou trombose de stent. O achado de menor incidência de AVC no grupo apixabana deve ser interpretado com cautela, em virtude do pequeno número de eventos e por ser um componente de um desfecho secundário (embora seja um achado consistente com outros estudos semelhantes).
No estudo AUGUSTUS, foi utilizado um desenho chamado fatorial 2×2, quando se desejar testar, ao mesmo tempo, dois tratamentos na mesma oportunidade. Com isso, o estudo pode avaliar duas hipóteses. O grande problema deste tipo de estudo ocorre quando existe interação entre os dois tratamentos, fazendo com que a análise isolada de cada fator (isto é, tripla versus dupla, independente do anticoagulante, e apixabana versus AVK, independente da presença de aspirina) não seja válida. Neste caso, isto não ocorreu, de modo que podemos analisar as duas hipóteses de maneira independente. O estudo teve a limitação de incluir pacientes com uma média de 6,6 dias do evento-índice, sugerindo que talvez ainda se deva manter a aspirina por um curto período peri-procedimento (talvez somente durante a hospitalização), e grande maioria dos pacientes incluídos serem da raça branca, limitando um pouco a validade externa do estudo. Por fim, embora a retirada da aspirina não tenha resultado em maior ocorrência de infarto nem de trombose de stent, é possível que o estudo não tenha tido poder suficiente para avaliar tais eventos. Talvez alguns grupos muito seletos de pacientes, com muito alto risco trombótico e baixo risco de sangramento, ainda possam se beneficiar de manter a aspirina por até 30 dias.
Em conclusão, baseado nos achados do estudo AUGUSTUS, em pacientes com FA e ICP e/ou SCA, após um breve período em uso de aspirina (não mais do que 7 dias), o melhor regime antitrombótico parece ser a dupla terapia com um DOAC (no caso, a apixabana) mais um antagonista de ADP. Neste caso, vale a máxima bastante conhecida de que “um é pouco, dois é bom, três é demais”.
