Lepodisiran, uma nova molécula para redução de lipoproteína(a) - MDHealth - Educação Médica Independente
terça-feira out 8, 2024

Lepodisiran, uma nova molécula para redução de lipoproteína(a)

Escrito por: Samuel Moscavitch em 28 de março de 2024

3 min de leitura

O quê? 

Este é um estudo de fase 1 de dose única ascendente de Lepodisiran, um RNA interferente curto (siRNA) conjugado com N-acetil-galactosamina com potencial para produzir reduções duradouras nas concentrações de lipoproteína (Lp) (a) com acompanhamento que se estendeu por até 336 dias (48 semanas) após a administração da dose única.  

 

Por quê? 

Estudos observacionais e de randomização mendeliana associaram níveis elevados de Lp(a) a eventos cardiovasculares adversos importantes. Dados epidemiológicos e genéticos implicam a Lp(a) como um fator de risco potencialmente modificável para doença aterosclerótica e estenose aórtica, mas ainda não existem tratamentos farmacológicos aprovados. O medicamento Lepodisiran é um RNA interferente curto (siRNA) direcionado à síntese hepática de apolipoproteína(a), um componente essencial necessário para a montagem de partículas de Lp(a). Dessa forma, esse estudo teve como objetivo avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeitos do Lepodisiran nas concentrações de Lp(a) após doses únicas do medicamento. 

 

Como?  

Um ensaio de dose única ascendente realizado em 5 locais de pesquisa clínica nos EUA e em Cingapura que envolveu 48 indivíduos adultos, sem doença cardiovascular e com concentrações séricas de Lp(a) de >75 nmol/L (ou >30 mg/dL) entre 18 de novembro de 2020 e 7 de dezembro de 2021, sendo a última visita de acompanhamento do estudo ocorrendo em 9 de novembro de 2022. 

E aí? 

Dos 48 pacientes incluídos, 35% (n=17) eram mulheres e com idade média (DP) de 46,8 (+11,6) anos e ocorreu 1 evento adverso grave. As concentrações plasmáticas de Lepodisiran atingiram níveis máximos em 10,5 horas e eram indetectáveis em 48 horas.  

A concentração basal mediana de Lp(a) foi de: 

  • 111 nmol/L (IIQ, 78 a 134 nmol/L) no grupo placebo; 
  • 78 nmol/L (IIQ, 50 a 152 nmol/L) no grupo Lepodisiran 4 mg; 
  • 97 nmol/L (IIQ, 86 a 107 nmol/L) no grupo Lepodisiran 12 mg; 
  • 120 nmol/L (IIQ, 110 a 188 nmol/L) no grupo Lepodisiran 32 mg; 
  • 167 nmol/L (IIQ, 124 a 189 nmol/L) no grupo Lepodisiran 96 mg;  
  • 96 nmol/L (IIQ, 72 a 132 nmol/L) no grupo Lepodisiran 304 mg; e,  
  • 130 nmol/L (IIQ, 87 a 151 nmol/L) no grupo Lepodisiran 608 mg.  

A alteração mediana máxima na concentração de Lp(a) foi de: 

  • −5% (IIQ, -16% a 11%) no grupo placebo,  
  • −41% (IIQ, -47% a -20%) no grupo de dose 4 mg;  
  • −59% (IIQ, −66% a −53%) no grupo de dose 12 mg,  
  • −76% (IIQ, −76% a −75%) no grupo de dose 32 mg,  
  • −90% (IIQ, −94% a −85%) no grupo de dose 96 mg,  
  • −96% (IIQ, −98% a −95%) no grupo de dose 304 mg; e, 
  • −97% (IIQ, −98% a −96%) no grupo de dose 608 mg.  

No dia 337, a alteração mediana na concentração de Lp(a) foi de −94% (IIQ, −94% a −85%) no grupo Lepodisiran 608 mg. 

 

E agora?  

Neste estudo de fase 1 com 48 indivíduos, doses únicas injeções de um siRNA, Lepodisiran, foram bem toleradas, com reações transitórias no local da injeção e sem efeitos adversos graves relacionados ao medicamento. 

As limitações do estudo podem ter sido: primeiro, este foi um estudo pequeno, de fase 1, com apenas 48 participantes, tendo 36 desses recebido terapia com siRNA, constituindo apenas dados iniciais sobre segurança. Estudos maiores serão necessários para obter mais dados sobre segurança, tolerabilidade e eventos adversos mais raros. Além disso, o nível de Lp(a) exigido para a entrada dos participantes no estudo foi relativamente elevado, de ≥75 nmol/L, o qual é o limite superior do normal na maioria dos laboratórios. Ainda que incerto o benefício da redução dos níveis de Lp(a) sobre o risco cardiovascular, aqueles com concentrações plasmáticas mais elevadas inicialmente provavelmente terão maior efeito do medicamento. Terceiro, o estudo não estimou os efeitos do Lepodisiran em pacientes com doença cardiovascular. 

Em conclusão, neste estudo de fase 1 com 48 participantes com níveis elevados de Lp(a), o Lepodisiran, um siRNA, foi bem tolerado e produziu reduções de longa duração, dose-dependentes, nas concentrações séricas de Lp(a). Futuros estudos devem investigar melhor o papel desta promissora estratégia de redução de risco residual de eventos cardiovasculares.  

Referência

  1. Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023; 330(21): 2075–2083.  

Sobre o autor

Samuel Moscavitch

Mestre em Ciências Cardiovasculares pela UFF – Universidade Federal Fluminense; Cardiologista pela UFF – Universidade Federal Fluminense; Doutor em Biologia Celular e Molecular com ênfase em Imunologia pelo IOC/Fiocruz; Pós-doutor em Doenças Cardiovasculares, Inflamação e Aterosclerose pela Harvard Medical School e pelo Brigham and Women’s Hospital; Pesquisador Colaborador do Instituto Nacional de Cardiologia de Laranjeiras.

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